Liečivý jed

Vedcom zo Stanfordovej univerzity sa podarilo izolovať a štruktúrne charakterizovať dosiaľ neznámy alkaloid obsiahnutý v jede mexického škorpióna Megacormus gertschi. Následne nový alkaloid synteticky pripravili a v súčasnosti sa jeho deriváty testujú na antimikrobiálnu aktivitu a zníženie krvného tlaku.

Škorpióny sú fascinujúce článkonožce, ktoré vznikli asi pred 430 miliónmi rokov v období silúru. Vo svojich jedových bodcoch produkujú cenný kokteil látok na prípravu často zatiaľ nepreskúmaných bioaktívnych zlúčenín, a aj preto sú teraz v kurze.

Skryté prekvapenie

Jed škorpiónov je komplexná zmes peptidov, enzýmov, glykoproteínov, jednoduchých aminokyselín, nukleotidov, lipidov či anorganických solí. Vstreknutie tohto chemického kokteilu paralyzuje korisť, a tak poskytuje zadováženie potravy a, samozrejme, aj obranu. Predpokladá sa, že škorpióny sú schopné syntetizovať viac ako 100 000 rôznych polypeptidov, z ktorých sa doteraz podarilo izolovať a biologicky testovať menej ako tisíc. Aj preto sa tím výskumníkov pod vedením profesora Richarda Zareho spojil z mexickými spolupracovníkmi, aby identifikovali nové biologicky aktívne peptidy, ktoré môžu nájsť potenciálne uplatnenie pri liečbe rakoviny či reumatoidnej artritídy. Tím extrahoval jed z nápadných cibuľovitých žliaz štyri centimetre dlhých škorpiónov M. gertschi pomocou elektrickej stimulácie ich jedových bodcov, označovaných ako telson. Tento extrakt, paradoxne netoxický pre ľudí, sa analyzoval vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), ktorou sa docielilo rozdelenie jednotlivých zložiek jedu. Veľkým prekvapením bolo, že majoritný signál v hmotnostnom spektre (MS) odpovedal nízkomolekulárnej látke s hmotou 317 daltonov.

Syntéza alkaloidu

Ďalší postup by sa dal v jednoduchosti zhrnúť tak, že metódami hmotnostnej spektrometrie kombinovanými s metódami nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) bola navrhnutá štruktúra majoritnej zložky jedu. Tá obsahovala, opäť na veľké prekvapenie chemikov, vanilínový a histamínový molekulový motív spojený cez 2-metoxyakrylamidový mostík. Aby sa navrhnutá štruktúra izolovaného alkaloidu jednoznačne potvrdila, bolo treba alkaloid syntetizovať v laboratóriu, následne získať všetky spektrálne údaje a porovnať ich s už získanými spektrálnymi údajmi alkaloidu izolovaného zo škorpióna. Cesta k syntetickému alkaloidu vychádzala z jednoduchej molekuly vanilínu, ktorý je súčasťou štruktúrnych motívov mnohých liečiv. Ten reagoval v päťkrokovej syntéze, ktorej hlavnou súčasťou boli Claisenova-Schmidtova kondenzačná reakcia podieľajúca sa na vytvorení 2-metoxyakrylamidového mostíka a amidačná reakcia s histamínom formujúca histamínový molekulový motív. Ukázalo sa, že všetky NMR a MS spektrá látky pripravenej syntetickou cestou sú v identickej zhode so spektrami látky pochádzajúcej z biologického materiálu škorpióna. Tým sa stal alkaloid s krkolomným názvom (Z)-N-(2-1H-imidazol-4-yl)etyl)-3-(4-hydroxy-3-metoxyfenyl)-2-metoxyakrylamid prvým identifikovaným škorpióním alkaloidom.

Bez paralyzovania

Výskumníci skúmali, či majoritná zložka jedu škorpióna M. Gertschi spôsobuje paralyzovanie obete. Experimenty na svrčkoch však tento efekt nepreukázali. Výsledok vedie autorov k tomu, že alkaloid pravdepodobne nemá paralyzačný účinok, čo sa pripisuje zmesi polypeptidov. Výsledky súbežnej a zatiaľ nepublikovanej práce založenej na príprave derivátov alkaloidu však vykazujú sľubnú antimikrobiálnu aktivitu. Zaujímavá štruktúrna podobnosť pripraveného alkaloidu s feruloylhistamínom, látky s účinkom znižovania krvného tlaku, je markantná, a preto sa využitie syntetizovaného alkaloidu bude s najväčšou pravdepodobnosťou uberať aj týmto smerom. Alkaloidy sú prírodné látky prekypujúce bioaktivitou. Ich úspešná izolácia zo zmesného biologického materiálu vedie často k identifikácii nových štruktúrnych motívov, ktoré sú výzvou pre syntetických chemikov. Testovanie bioaktivity novopripravených látok môže otvárať bránu ich širšiemu využitiu v liečbe chorôb. Bude to aj v prípade jedu škorpióna Megacormus gertschi?

Text a ilustrácia Tomáš Vašíček
Mikrobiologický ústav AV ČR
Ilustračné foto Unsplash